Con la dominazione spagnola del Ducato di Milano, iniziata nel 1535, il Castello divenne sede della guarnigione iberica e venne dotato di aggiornate fortificazioni e di strutture di servizio necessarie alla vita dei soldati. Dopo la metà del secolo Sancho de Guevara y Padilla, castellano dal 1574 al 1580 e governatore di Milano dal 1580 al 1583 dotò il maniero di un ospedale per le truppe. Venne quindi ristrutturato per questa funzione un edificio addossato alla cortina muraria occidentale, verso Porta Vercellina, che fu ornato di dipinti sulla volta e sulle pareti. La data incisa in lettere romane MD/LXXVII (1576), ancora visibile oggi sul lato corto verso sud, indica probabilmente la conclusione dei lavori di abbellimento, data che coincide con lo scoppio in città della temibile morbo denominato “peste di San Carlo”.

L’ospedale era composto da una sala con tre campate quadrate, illuminate ognuna da una finestra che si affacciava sul Cortile delle Armi, e da tre locali laterali ricavati nella cortina muraria.

Adiacente all’ospedale, verso il fossato morto, era la spezieria (farmacia) con annessi un laboratorio, una stanza e la bottega. Questo ambiente, che era la vera e propria farmacia, era collegato con l’abitazione dello speziale. Appartenevano all’edificio anche un ripostiglio e un pollaio.

Le scarse notizie fino ad ora ritrovate fanno supporre che l’ospedale fosse in funzione ancora agli inizi dell’Ottocento.